DIE GENOM-e-VOLUTION

Der nachfolgende Text gibt die Ansicht der Autoren wieder, die nicht unbedingt der Sichtweise der Europäischen Investitionsbank entspricht.

---

>> Sie können den Essay hier herunterladen

---

Mit der Entschlüsselung des menschlichen Genoms brach zu Beginn dieses Jahrtausends ein neues Zeitalter in der Biomedizin an. Heute ist die Genomsequenzierung so schnell und kostengünstig möglich, dass sie routinemäßig beim einzelnen Patienten angewendet werden kann. So lassen sich genetische Varianten ermitteln, die eine wichtige Rolle bei der Entwicklung von Krankheiten spielen, aber auch der Grund sind für die unterschiedliche Ansprache auf Therapien. Darüber hinaus haben die Nanotechnologie und die Robotik innovative therapeutische Instrumente und leistungsfähige Diagnoseverfahren hervorgebracht – etwa die Analyse der Gesamtheit der menschlichen Proteine (Proteomik) oder die digitale Verarbeitung hochauflösender Gewebebilder. Das erleichtert die Diagnose erheblich, weil erste Anzeichen einer Erkrankung zuverlässig erkannt werden. Diese Technologien betrachten verschiedene krankhafte Veränderungen im Zeitverlauf und liefern ein vollständigeres Bild des individuellen Zustands eines Patienten.

Dank technischer Fortschritte und der Genomevolution in der Medizin können wir heute eine Diagnostik anbieten, die besser auf den einzelnen Patienten zugeschnitten ist – und wir haben wirksamere Therapien mit geringeren Nebenwirkungen. Solche Ansätze der „Präzisionsmedizin“ bringen Fortschritte im Gesundheitswesen und verlängern insgesamt das Leben der Bevölkerung.

Trotz dieser Erfolge stehen wir im Gesundheitswesen weiter vor großen Herausforderungen. Die aktuelle Covid-19-Pandemie zeigt schmerzhaft, wie anfällig unsere Systeme sind. Neben unvorhersehbaren Bedrohungen durch neue Viren stellen demografische Veränderungen Europa vor drängende Probleme, vor allem die Urbanisierung, die alternde Bevölkerung, gesellschaftliche Entwicklungen und neurodegenerative Erkrankungen, die nicht heilbar sind. Hinzu kommen steigende Anforderungen im Beruf, chronischer Arbeitsstress und die Verbreitung neuartiger Krankheiten durch die Globalisierung. Angesichts dieser und anderer Faktoren bleibt die Gesundheitsförderung eine der wichtigsten Aufgaben moderner Gesellschaften. 

Für die Europäische Union und ihre Mitgliedstaaten hat Gesundheit hohe Priorität. Im Rahmen des EU-Gesundheitsprogramms bemühen sich die Länder, ihr Gesundheitswesen weiter zu stärken. Außerdem fördern sie Maßnahmen zur Gesundheitsaufklärung, damit die Bevölkerung besser informiert ist und sich besser schützt. Dieser Essay befasst sich mit den wissenschaftlichen und technischen Fortschritten, die neue Therapiechancen für schwere Krankheiten eröffnen und die Gesundheit in Europa und weltweit sichern helfen.

Lebensstil und Klimawandel gefährden unsere Gesundheit

Nicht übertragbare Krankheiten wie Diabetes, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Krebs sind weltweit die häufigste Todesursache. Zusammen mit chronischen Atemwegserkrankungen und psychischen Störungen sind sie für etwa 86 Prozent der Todesfälle und 77 Prozent der Krankheitslast in Europa verantwortlich. ¹ Bei den meisten dieser Krankheiten könnte ein gesunder Lebensstil die Zahl der frühzeitigen Todesfälle drastisch reduzieren. Verzicht auf das Rauchen und zu viel Alkohol, eine gesunde Ernährung und regelmäßige Bewegung sind nur einige Beispiele dafür. Der Erfolg von Präventionskampagnen lässt sich am besten an den ersten Anti-Tabak-Kampagnen und Werbeverboten in den 1970er-Jahren belegen, nach denen der Lungenkrebs zurückging. Die meisten nicht übertragbaren Krankheiten verlaufen chronisch, was – in Verbindung mit einer alternden Bevölkerung – das Gesundheitswesen zunehmend belastet.

Darüber hinaus beeinträchtigen der verstärkte internationale Reiseverkehr, die Mobilität und der weltweite Handel (vor allem mit Nahrungsmitteln) zusammen mit dem Klimawandel und der Umweltverschmutzung die Lebensbedingungen und fördern die Ausbreitung von Infektionskrankheiten. Die größte Belastung für unsere Gesellschaften stellt dabei die Grippe dar, gefolgt von Tuberkulose und HIV.² So fallen der normalen Grippewelle alljährlich rund 44 000 Menschen in Europa zum Opfer. Die offensichtliche Schwäche unserer Gesundheitssysteme bei der Reaktion auf Infektionskrankheiten und Pandemien ist besorgniserregend. Das gilt vor allem für die aktuelle Covid-19-Pandemie, aber auch für die jüngsten Ebola- und Zika-Ausbrüche.

Extreme Wetterereignisse beeinträchtigen schon jetzt die Gesundheit und das Wohlbefinden insbesondere älterer Menschen in Europa. Gleichzeitig beeinflusst der Klimawandel mit seinen Folgen für die Ökosysteme auch die regionale Verbreitung von Infektionskrankheiten. In Europa ist künftig mit mehr Infektionen durch subtropische und tropische Erreger zu rechnen. [3] Ebenso steigt die Gefahr durch antibiotikaresistente Bakterien und die Rückkehr von Viruserkrankungen, die in Europa bereits als ausgerottet oder fast ausgerottet galten, darunter so hochansteckende Krankheiten wie die Kinderlähmung und die Masern.

Neue Bedrohungen

Der aktuelle Covid-19-Ausbruch dokumentiert sowohl das Potenzial als auch die Grenzen des wissenschaftlichen Fortschritts. Als Ende Dezember 2019 in China eine Lungenentzündung unbekannter Ursache auftrat, dauerte es buchstäblich nur wenige Tage oder Wochen, bis Covid-19 isoliert, seine vollständige RNA-Sequenz veröffentlicht und molekulare Einzelheiten bekannt waren. Es folgte ein beispielloser weltweiter Informationsaustausch – nicht nur in der Wissenschaft, sondern auch zwischen Verlagshäusern, Regierungen und Gesundheitsbehörden. Und doch war nicht zu verhindern, dass sich Covid-19 zu einer Pandemie auswuchs. Der Hauptgrund dafür ist unser globalisierter Lebensstil. Hinzu kam, dass öffentliche Gesundheitssysteme weltweit nicht einheitlich und gemeinsam auf die sich ausbreitende Pandemie reagierten. In einer solchen Situation richtet sich der Blick auf die Wissenschaft, aber wissenschaftlicher Fortschritt braucht Zeit – vor allem die Entwicklung neuer Impfstoffe und Arzneimittel. Nach derzeitigen Prognosen benötigt die wissenschaftliche Weltgemeinschaft noch mindestens ein Jahr, bis wir einen sicheren und wirksamen Impfstoff haben und damit die Ausbreitung des Virus tatsächlich stoppen können.

Maschinelles Lernen für neue Therapien

Neue Technologien bieten die Chance auf Fortschritte in der Medizin. Sie ermöglichen eine schnellere, präzisere Diagnose vieler Krankheiten, sodass die Behandlung früher beginnen kann. Dank der revolutionären Omik-Techologien⁵ stellt der Zugriff auf die relevanten Patientendaten keinen Engpass mehr dar. Die größte Schwierigkeit liegt vielmehr in der Integration und Interpretation der Daten. Hier ruht die Hoffnung auf den Computerwissenschaften und künstlicher Intelligenz (KI). Algorithmen für maschinelles Lernen sind mittlerweile weit entwickelt: Sie können helfen, auf Basis der Integration und Interpretation von Daten neue Behandlungsstrategien zu entwickeln und die Reaktion der Patienten auf Therapien zu überwachen. So nutzt man die Einzelzell-Sequenzierung, Genomvergleiche (zwischen einzelnen Personen und im Krankheitsverlauf), digitale bildgebende Verfahren und die klinische Proteomik ⁶ heute, um bestimmte Lungenkrankheiten oder Brustkrebszellen zu erkennen. Anhand bildgebender Daten sind KI-Systeme bereits in der Lage, Krankheiten so zuverlässig wie ein Arzt zu diagnostizieren – wenn nicht gar besser. Noch vor wenigen Jahren hielten das viele Fachleute für unwahrscheinlich.

Jede Krankheit ist anders

In den ersten zwanzig Jahren dieses Jahrhunderts haben wir grundlegende Erkenntnisse darüber gewonnen, in welchem Zusammenhang genetische Variationen und Symptome bei verschiedenen häufigen Krankheiten stehen. Die Forschung in diesem Bereich wurde stark unterstützt, mit Geldern von europäischen Förderinstituten und wohltätigen Organisationen wie dem Wellcome Trust – einer der größten gemeinnützigen Stiftungen im Vereinigten Königreich, die sich für die medizinische Forschung engagiert. ⁹ Bei der Übertragung all dieses Wissens in eine bessere Diagnostik, neue Arzneimittel und neue Therapien stehen wir aber noch ganz am Anfang. Die Funktion weiter Teile des Genoms ist nach wie vor völlig unklar. Das gilt unter anderem für den Großteil des Genoms, der keine Gencodierung für Proteine enthält und lange als evolutionärer „Ballast“ galt. Wir wissen, welche genetischen Variationen bei Menschen zu Krankheiten führen. Oft sind es Variationen nur eines Nucleotids, sogenannte Single Nucleotide Polymorphisms (SNPs), aber in den meisten Fällen verstehen wir nicht, wie eine bestimmte Variation die normale Funktion verändert. Ebenso wenig wissen wir, welchen Einfluss die vielen anderen genetischen Variationen haben, die einzelne Menschen vermutlich aufweisen, und wie sie mit der Lebensweise und Umweltfaktoren zusammenwirken. Wenn wir die molekularen Mechanismen klären und ihre Regulation und Wechselwirkung in unterschiedlichen Kontexten verstehen, können wir Unterschiede zwischen Patienten erkennen und individuelle therapeutische Strategien entwickeln.

Mit Algorithmen gegen Krebs?

Die Entwicklung von Krebs ist beim Menschen ein mehrstufiger Prozess, gekennzeichnet durch genetische Instabilität und Zellveränderungen, die von der Zufälligkeit und Unvorhersagbarkeit der beschleunigten Evolution angetrieben werden. Krebs ist keine einzelne Krankheit, sondern eine spezifische Konstellation genetischer oder molekularer Veränderungen, die zur unkontrollierten Vermehrung bestimmter Zellen und schließlich zu physiologischen Störungen führen. Entsprechend besteht ein Tumor aus Tausenden von unterschiedlichen entarteten Zellen, was die Behandlung so schwierig macht – eine ernüchternde Erkenntnis, aber wir haben in den letzten Jahrzehnten auch große Fortschritte in der Behandlung von Tumoren gemacht. Bislang werden Krebspatienten normalerweise mit Medikamenten behandelt, die das Zellwachstum stark hemmen. Diese sogenannte Chemotherapie hat üblicherweise heftige Nebenwirkungen, weil sie das gesamte Zellwachstum im Körper beeinträchtigt. Die Behandlung greift den Körper so stark an und ist so unspezifisch, dass Krebspatienten heute wohl am stärksten von den neuen Erkenntnissen in der Molekularbiologie profitieren. Bahnbrechende Erkenntnisse über die molekularen Mechanismen der Krebsentstehung haben die Tumortherapie revolutioniert. Konventionelle Ansätze wie die Strahlen- und die Chemotherapie spielen zwar weiter eine zentrale Rolle beim Abtöten von Krebszellen; sie werden heute aber vermehrt mit zielgerichteten Behandlungen kombiniert, seit Kurzem auch erfolgreich mit Immuntherapien. Auch in der Diagnostik ist ein Quantensprung gelungen – mit dem Monitoring von Biomarkern im Blut und Gentests auf relevante Mutationen. Mit diesen Tests lässt sich frühzeitig erkennen, ob ein Erkrankungsrisiko besteht oder bereits eine Erkrankung vorliegt. Sie ermöglichen es auch, den Tumor genau zu bestimmen. Da viele Krebserkrankungen in einem frühen Stadium gut behandelbar sind, verspricht die frühzeitige Diagnose auf kurze Sicht den größten Effekt auf die Überlebenschancen der Patienten.

Personalisierte Ansätze in der Krebstherapie erfordern erhebliche Investitionen in Technologien für die Analyse, Datenintegration und die Entwicklung neuer Prognosealgorithmen. Sobald wir die Mutationsprofile einzelner Tumoren besser kennen, wird die Forschung sich neue Ziele setzen und neue Medikamente entwickeln. Mit Hochdurchsatz-Screening-Technologien (HTS) ¹¹ und der Genschere CRISPR/Cas9 zur gezielten Veränderung bestimmter Genabschnitte stehen heute gute Instrumente zur Verfügung, um Angriffspunkte bei Tumorzellen zu finden. Damit lässt sich besser vorhersagen, wie gut ein Tumor auf bestimmte Wirkstoffkombinationen anspricht. Möglicherweise lassen sich sogar Mutationen bei erblichen Krebsarten oder anderen vererbbaren Krankheiten korrigieren. Diese Technologien öffnen auch die Tür zum systematischen Einsatz bereits zugelassener Arzneimittel für andere Indikationen, weil sich testen lässt, welche Kombination gegen bestimmte Tumoren am besten wirkt. Das könnte den langen Weg bis zur klinischen Anwendung neuartiger Therapiekonzepte erheblich verkürzen.

Die Weltbevölkerung wird älter

Die Zahl der über 60-Jährigen dürfte sich bis 2050 auf rund 2,1 Milliarden Menschen weltweit verdoppeln. Besonders stark ist der Anstieg in Japan und der EU. ¹² Mit der alternden Bevölkerung rückt ein weiteres Feld in den Blickpunkt der Medizin: neurodegenerative Erkrankungen wie Alzheimer, Parkinson und Demenz. Die Betroffenen leiden an einem fortschreitenden Abbau von Nervenzellen im Gehirn und/oder im Rückenmark, was die motorischen oder geistigen Fähigkeiten oder beide beeinträchtigt. Gegen Mitte des 21. Jahrhunderts werden neurodegenerative Erkrankungen, vor allem Alzheimer, zu einer Krise in der Gesundheitsversorgung führen, das ist absehbar. Bis 2050 wird sich die Zahl der Patienten, die an derartigen Krankheiten leiden, voraussichtlich mehr als verdreifachen – eine gewaltige Belastung für die betroffenen Familien, das öffentliche Gesundheitswesen und die Gesellschaft insgesamt.

 

Neuronale Degenerationen werden überwiegend durch schädliche Ablagerungen hervorgerufen, häufig verklumpte Proteine. Sie schädigen Funktionsbereiche innerhalb der Zellen, die sogenannten Organellen (Mitochondrien, endoplasmisches Reticulum, Lysosomen) langlebiger Nervenzellen. Dies führt zu einer allmählich fortschreitenden Schädigung und schließlich zum Absterben bestimmter Neuronengruppen im Gehirn. Nachdem dies bekannt ist, will die Forschung nun herausfinden, welche sehr frühen Ereignisse in der Neurodegeneration verhindert werden können, bevor sich die Schädigungen häufen und zu einem massiven Verlust an Nervenzellen führen. Eine schwierige Aufgabe, keine Frage. Denn die Therapie müsste, um erfolgreich zu sein, möglicherweise schon zehn bis zwanzig Jahre vor den ersten Symptomen beginnen – nämlich dann, wenn die ersten Ablagerungen auftreten. Derzeit fehlt uns noch die geeignete nichtinvasive Diagnostik, um dieses Stadium beispielsweise mittels Massenscreening der gesamten Bevölkerung zu erkennen. Sobald das Absterben von Nervenzellen begonnen hat, lässt sich der Dominoeffekt der Erkrankung kaum noch stoppen. So verkümmern bei Parkinson etwa 80 Prozent der dopaminergen Neuronen (Nervenzellen, die den Neurotransmitter Dopamin herstellen, der für ein normales funktionieren des Nervensystems erforderlich ist) schon, bevor erste klinische Symptome auftreten. Das deutet auf ein langes therapeutisches Zeitfenster hin. Ähnlich ist es bei Alzheimer: Die Schäden an den für unser Gedächtnis wichtigen Nervenzellen im Hippocampus beginnen oft schon viele Jahre, bevor die Zellen ihre Funktionsfähigkeit verlieren.

Ausblick

Die digitale Revolution hat bereits jetzt einen starken Einfluss auf die Patientenversorgung. Das beginnt mit den Unmengen von (nicht immer medizinisch verifizierten) Informationen im Internet und mobilen Apps, über die wir Gesundheitsdaten aufzeichnen und an Ärzte weiterleiten können (als Teil eines breiteren Trends zur Fernüberwachung von Patienten). Jetzt, da wir schnell und kostengünstig das gesamte Genom eines Menschen sequenzieren können, rücken maßgeschneiderte Therapien endlich in Reichweite.

Die beispiellosen Möglichkeiten, die Superrechner, maschinelles Lernen und KI eröffnen, lösen aber auch ethische Bedenken und tiefe Befürchtungen aus, was die Zukunft der Medizin betrifft. Nirgendwo treten sie so offen- zutage wie in der Gentechnik. Die bahnbrechende CRISPR/Cas9-Technologie¹³ ermöglicht äußerst genaue, schnelle und kostengünstige Eingriffe in das genetische Material lebender Organismen. Sie eröffnet große Chancen, nicht nur in der Ökologie und der Nahrungsmittelproduktion, sondern auch bei der Suche nach den Ursachen von Krankheiten und neuen Therapien. Aber die Genschere kann auch missbraucht werden, um genetisch veränderte oder „optimierte“ Menschen zu schaffen. Außerdem bleibt unklar, ob es nicht doch zu sogenannten Off-Target-Effekten, also unerwünschten Fehlschnitten kommt, die Erbanlagen der behandelten Patienten schädigen.

Open access: freier Zugang zu Forschungswissen

Gibt es eine Lösung, um die hohen Gesundheitskosten unter Kontrolle zu halten? Nachhaltige Gesundheitssysteme könnten auf diesen Grundsätzen beruhen: hohe Standards, faire Preise, effiziente Organisation, offene Forschung, eine gut informierte Öffentlichkeit und gut ausgebildete Fachkräfte.

Aus wissenschaftlicher Sicht würde der freie Zugang zu Forschungsergebnissen die Kosten von Medikamenten deutlich senken und sollte deshalb für öffentlich finanzierte Forschung zur Pflicht werden. Das internationale Humangenomprojekt, an dem Forscherinnen und Forscher aus aller Welt mitarbeiteten, war wegweisend in der Veröffentlichung einer kompletten Genomsequenz. Seither folgten viele öffentliche Großprojekte in der Biomedizin diesem Beispiel, und immer größere Datenmengen werden über leicht zugängliche Datenbanken geteilt. Geldgeber und Entscheidungsträger in der Europäischen Union, wie Forschungs- und gemeinnützige Stiftungen, die von der Kommission finanziert werden, setzen sich für eine offene Wissenschaft ein.

Dennoch haben in der Entwicklung neuer Medikamente und bei der Preisgestaltung nach wie vor die Hersteller das Sagen, die ihrerseits die öffentlich finanzierte Forschung nutzen. Aber vielleicht bricht nun ein neues Zeitalter an. Es gibt mehr öffentlich-private Partnerschaften wie das Structural Genomics Consortium, in dem Wissenschaft und Industrie gemeinsam an neuen Arzneimitteln forschen und ihre Ergebnisse frei zugänglich machen. Ihre Forschungsbilanz hat bereits gezeigt, dass die offene Wissenschaft erfolgreich ist und sich nachhaltig positiv auf die Arzneimittelentwicklung, die Bildung und die Gesellschaft auswirken kann. Wir brauchen aber neue Finanzierungsmodelle für gemeinsame Forschungsprojekte von Wissenschaft und Industrie und die Nutzung modernster Technologien. Denn die jetzigen klassischen Ansätze zur Entwicklung neuer Wirkstoffe und neuer Antibiotika, für maßgeschneiderte Therapien und für die Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen reichen nicht mehr aus. Nur in einer konzertierten Anstrengung, ähnlich wie bei dem Humangenomprojekt, lassen sich die nötigen Instrumente und Technologien entwickeln, um sämtliche Eiweiße im menschlichen Proteom zu erforschen und diejenigen zu verändern, die an Krankheitsverläufen beteiligt sind.

Gemeinsam Verantwortung für die Zukunft übernehmen

Mit einem Kulturwandel in der Arzneimittelforschung – weg von einem pharmagetriebenen Prozess und hin zu krankheitsbezogenen, personalisierten Therapien – könnten oftmals unnötige Entwicklungsschritte wegfallen und die Entwicklungskosten für Arzneimittel sinken. Die Europäische Union könnte mindestens 10,2 Milliarden Euro jährlich einsparen, wenn die FAIR-Prinzipien (findable, accessible, interoperable, reusable) für Forschungsdaten vollständig umgesetzt würden.¹⁵ Das Forschungsdilemma kann nicht von Wissenschaft und Klinik allein gelöst werden. Versicherungsgesellschaften, der Staat, die Pharmaindustrie und die Öffentlichkeit – sie alle müssen daran mitwirken.

Ein fairer Zugang zu einer hochwertigen Gesundheitsversorgung wird davon abhängen, ob wir allen Patienten die wirksamste Therapie und Versorgung anbieten können – unabhängig davon, woran sie leiden. Fortschritte in Wissenschaft und Technik können die Medizin und Gesundheitsversorgung voranbringen. Aber dazu müssen wir weltweit gemeinsam Verantwortung übernehmen und alle an einem Strang ziehen.

Der nachfolgende Text gibt die Ansicht der Autoren wieder, die nicht unbedingt der Sichtweise der Europäischen Investitionsbank entspricht.

---

>> Sie können den Essay hier herunterladen

---

Fußnoten

1. http://www.euro.who.int/en/health-topics/noncommunicable-diseases
2. https://www.eurosurveillance.org/content/10.2807/1560-7917.ES.2018.23.16.17-00454#abs-tract_content
3. FEMS Microbiol Lett. 2018 Feb 1;365(2). doi: 10.1093/femsle/fnx244.
4. EMBO Mol Med 2018 10:e9176. https://doi.org/10.15252/emmm.201809176;
5. https://www.who.int/csr/don/06-may-2019-measles-euro/en/
6. Omik bezieht sich auf sämtliche Technologien, die genutzt werden, um Gesamtheiten biologischer Moleküle zu charakterisieren und zu quantifizieren, und um ihre Funktionen, Beziehungen und Wirkungen in den Zellen von Lebewesen zu analysieren
7. https://www.genomicseducation.hee.nhs.uk/blog/the-omics-revolution/
8. Das Proteom ist die Gesamtheit der Proteine, die zu einem bestimmten Zeitpunkt durch ein Genom, eine Zelle, ein Gewebe oder einen Organismus exprimiert werden oder exprimiert werden können (Wikipedia, englischer Eintrag).
9.  https://blog.benchsci.com/
10.  https://www.who.int/hiv/en/
11. https://wellcome.ac.uk/
12. Monoklonale Antikörper (MAB oder moAb) sind Antikörper, die von einer Zelllinie
13. (Zellklon) produziert werden und auf eine einzige Mutterzelle zurückgehen (Wikipedia).
14. Das Hochdurchsatz-Screening (HTS) ist eine wissenschaftliche Methode in der Biologie und Chemie, die vor allem in der Pharmaforschung angewandt wird. Unter Einsatz der Robotik sowie von Datenverarbeitungs-/Steuerungssoftware, Liquid-Handling-Geräten und empfindlichen Detektoren können damit in kurzer Zeit Millionen chemischer, genetischer oder pharmakologischer Tests durchgeführt werden.
15. https://en.wikipedia.org/wiki/High-throughput_screening
16. https://www.un.org/en/development/desa/population/publications/pdf/ageing/WPA2017_Highlights.pdf
17. Einfach ausgedrückt, wird dabei das Gen für die Genschere Cas in Zellen injiziert, die anschließend die DNA präzise an einer zuvor festgelegten Stelle schneidet. Damit lässt sich das Genom modifizieren, um beispielsweise die Funktion eines Gens zu verändern oder schädliche Mutationen zu beseitigen.
18. https://www.scientificamerican.com/article/crispr-babies-scientist-sentenced-to-3-years-in-prison/
19.  https://ec.europa.eu/research/openscience/index.cfm